RELOJES BIOLÓGICOS.

Gran parte de nuestra conducta sigue un ritmo regular. Ejemplo de ello son las fases del sueño que se organizan formando un ciclo de 90 minutos compuesto por sueño REM y sueño de ondas lentas. Y es evidente que nuestro patrón diario de sueño-vigilia sigue un ciclo de 24 horas.



- Ritmos circadianos y sincronizadores.


Los ritmos circadianos son aquellos que tienen un ciclo de aproximadamente un día, o lo que es lo mismo 24 horas. Ejemplo de ello son las muchas conductas y procesos fisiológicos que se observan tanto en el mundo vegetal como animal.

Algunos de estos ritmos son respuestas pasivas a los cambios de iluminación, sin embargo otros se encuentran controlados mediante mecanismos internos del organismo, lo que se conoce como “relojes internos”.

Existen muchos fenómenos característicos de los ritmos circadianos que se observan en muchas especies. Un reloj con un curso libre de aproximadamente 24 horas, controla algunas funciones biológicas, como la actividad motora. Las variaciones diarias regulares del nivel de iluminación normalmente mantienen el reloj sintonizado con las 24 horas, por lo que la luz actúa como un sincronizador que se encarga de sincronizar el ritmo endógeno.

Varios estudios han demostrado que si se mantiene a un animal en condiciones de oscuridad constante, basta con un breve período de luz brillante para reajustar el reloj interno, ya sea adelantándolo o atrasándolo, según el momento en que se produzca el destello de luz.

Al igual que en los animales, los seres humanos manifiestan ritmos circadianos. El período normal de inactividad comienza varias horas después de que empiece la etapa de oscuridad del ciclo día-noche y persiste durante un tiempo variable de la etapa de la luz. Aún así, los seres humanos utilizamos la luz artificial para retrasar el momento de acostarnos y oscurecemos las ventanas para prolongar el tiempo de sueño. En condiciones de iluminación constante, nuestro reloj biológico funcionaría libremente, adelantándose o atrasándose. Asi mismo, hay personas que tienen distintas duraciones del ciclo, pero en dicha situación la mayoría empezarían a vivir un día de unas 25 horas de duración, lo que funciona bastante bien, pues la luz del día actúa como un sincronizador reajustando o reiniciando el reloj.



- El núcleo supraquiasmático.


Funciones en el control de los ritmos circadianos.


Se ha descubierto que el principal reloj biológico de las ratas se localiza en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, y se ha encontrado que su lesión altera los ritmos circadianos de actividad desarrollada en la rueda giratoria, ingesta de líquidos y secreción hormonal. El NSQ también aporta el control básico de la distribución temporal de los ciclos del sueño. Puesto que las ratas son animales nocturnos, las lesiones en el NSQ suprimen las pautas de conductas nocturnas de este animal, el sueño se da en episodios que se distribuyen al azar a lo largo del día y la noche. No obstante, las ratas con una lesión del NSQ siguen durmiendo la misma cantidad de tiempo que los animales normales, por lo que la lesión altera la pauta circadiana pero no afecta a la cantidad total de sueño.







Figura 1: localización del núcleo supraquiasmático.


El NSQ recibe fibras del sistema visual, ya que la luz es el principal sincronizador en los mamíferos de la mayoría de los ciclos de actividad. Las fibras que proyectas de la retina al NSQ se conoce como vía retinohipotalámica (Hendrickson, Wagoner y Cowan, 1972; Aronso y cols., 1993). La información de la retina llega al NSQ a través de cuerpos celulares de oligodendrocitos que sirven como axones que penetran en dicho núcleo.


Los fotorreceptores de la retina que aportan información luminosa al NSQ no son los conos ni los bastones. Freedman y cols. (1999) observaron que mutuaciones dirigidas contra genes necesarios para la producción de bastones y de conos, no alteraban los efectos sincronizadores de la luz. Sin embargo, cuando extirparon los ojos de ratones, dichos efectos sí se alteraron, lo que sugiere que existe un fotorreceptor especial que aporta información sobre el nivel ambiental de luz y que sincroniza los ritmos diarios. Provencio y cols. (2000) descubrieron la melanopsina, sustancia química responsable de estos efectos. Se halla en las células ganglionares y las células que contienen esta sustancia son sensibles a la luz, y sus axones terminan en el NSQ, APOvl, tálamo y los núcleos olivares pretectales (Berson, Dunn y Takao, 2002; Hattar y cols., 2002; Gooley y cols., 2003).

¿Cómo controla el NSQ los ciclos de sueño y vigilia?

Los axones eferentes del NSQ responsables de la organización de los ciclos de sueño y vigilia finalizan en la zona subparaventricular (ZSP), una región dorsal al NSQ (Deurveilher y Semba, 2005). Lu y cols. (2001) encontraron que las lesiones excitotóxicas en la parte ventral de la ZSP alteraban los ritmos circadianos del suelo y vigilia. La parte ventral de la ZSP proyecta al núcleo dorsomedial del hipotálamo (HDM), que proyecta a su vez a diversas regiones cerebrales, entre ellas las dos más importantes en el control del sueño y vigilia son: el APOvl y las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral. Las proyecciones al APOvl son inhibidoras por lo que se encargan de inhibir el sueño; mientras que las proyecciones a las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral son excitadoras, por lo que favorecen la vigilia (Saper, Scammell y Lu, 2005). La actividad de estas conexiones varían a lo largo del ciclo día-noche: en los animales, donde se incluye al ser humano, la actividad de estas conexiones es alta durante el día y baja por la noche.

Aunque las conexiones de las neuronas del NSQ con la ZSP parecen desempeñar una función esencial en el control circadiano del sueño y vigilia. Varios experimentos sugieren que el NSQ puede también controlar éstos ritmos segregando sustancias químicas que se difunden a través del líquido extracelular del cerebro.


La naturaleza del reloj.

El NSQ parece que contiene un mecanismo fisiológico que fracciona el tiempo en unidades. Tras muchas investigaciones, se está empezando a descubrir la naturaleza del reloj biológico del NSQ, pues se ha demostrado que se dan ritmos diarios de actividad en el núcleo NSQ, lo que indica que el reloj circadiano se localiza allí.

El mecanismo de tic-tac del reloj biológico en e interior del NSQ podría implicar interacciones entre circuitos neuronales o podría ser una propiedad intrínseca de las propias neuronas individuales. Los datos indican que cada neurona contiene un reloj.

¿Qué es lo que produce el mecanismo de tic-tac intracelular?

Durante muchos años se pensaba que los ritmos circadianos se debían a la acción de una proteína que, al alcanzar cierto nivel en la célula inhibía su propia producción. Como resultado, los niveles de la proteína empezarían a descender, lo que suprimiría la inhibición y el ciclo de producción se iniciaría de nuevo.


En los mamíferos, el sistema anterior implicaría al menos siete genes y sus proteínas, y dos bucles de retroalimentación ligados. Cuando una de las proteínas producida por el primer bucle alcanza un nivel suficiente, comienza la actividad del segundo, lo que finalmente inhibe la producción de proteínas en el primer buce y el ciclo comienza de nuevo. Así, el tic-tac intracelular está regulado por el tiempo que lleva producir y degradar un conjunto de proteínas.


Estudios genéticos han encontrado varias pruebas acerca de las semejanzas que existen entre el NSQ humano y el de los animales de laboratorio. En el estudio de Toh y cols. (2001) se observó que una mutación del cromosoma 2 de un gen de una de las proteínas implicadas en los bucles de retroalimentación es lo que causa el síndrome de avance de fase del sueño. Dicho síndrome provoca un avance de cuatro horas en los ritmos de sueño y de temperatura corporal. Las personas que lo padecen se duermen alrededor de las 7.30 p. m. y se despiertan hacia las 4.30 a. m. Parece ser que la mutación cambia la relación entre el sincronizador (luz matutina) y la fase del reloj circadiano que opera en las células del NSQ. El síndrome opuesto es el síndrome de retraso del sueño (Ebisawa y cols., 2001), que puede deberse a una mutación del gen per3, localizado en el cromosoma 1. En éste síndrome se da un retraso de cuatro horas en el ritmo de sueño-vigilia. Las personas que lo padecen por lo general, no pueden quedarse dormidas antes de las 2.00 a. m. y tienen dificultades para despertarse antes de media mañana.



- Control de los ritmos estacionales: la glándula pineal y la melatonina.

El NSQ tiene un ritmo intrínseco de aproximadamente 24 horas, y además interviene en ritmos muchos más largos. Se podría decir que actúa como un calendario biológico además de reloj biológico). Un ejemplo de ello es el ritmo anual de secreción de testosterona de un macho hámster, que parece basarse en la cantidad de luz que hay cada día: su época de celo empieza cuando aumenta la duración del día y termina cuando disminuye. Las lesiones en el NSQ suprimen estos ciclos anuales de reproducción, y los testículos segregan entonces testosterona todo el año (Rusak y Morin, 1976). Es posible que las lesiones alteren estos ciclos anuales debido a que destruyen el reloj de 24 horas mediante el cual se mide el período de luz diario para determinar la estación de año. Esto es, si el periodo de luz es considerablemente más corto de 12 horas, es invierno; y si es considerablemente más largo de 12 horas es verano.

En el control de los ritmos estacionales participa también la glándula pineal (Bartness y cols., 1993). Dicha estructura segrega una hormona llamada melatonina, la cual en los mamíferos controla los ritmos estacionales. Las neuronas del NSQ establecen conexiones con neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV), y los axones de estas neuronas recorren todo el trayecto hasta la médula espinal, donde forman sinapsis con neuronas preganglionares del sistema nervioso simpático. Las neuronas postganglionares inervan la glándula pineal y controlan la secreción de melatonina.

En respuesta a las aferencias del NSQ, la glándula pineal segrega melatonina durante la noche. Esta melatonina actúa retroactivamente sobre varias estructuras del cerebro y controlan hormonas, procesos fisiológicos y conductas que presentan variaciones estacionales. Durante las noches prolongadas se segrega una gran cantidad de melatonina y el animal entra en la fase de invierno de su ciclo. Las lesiones que afectan al NSQ, NPV o glándula pineal alteran los ritmos estacionales que están controlados por la duración del día.


- Cambios en los ritmos circadianos: cambio de turno de trabajo y desfase horario.

Cuando se cambia bruscamente el ritmo diario de actividad de una persona, sus ritmos internos controlados por el NSQ se desincronizan de los de los de su medio ambiente. Por ejemplo, si una persona normalmente trabaja durante el día y empieza a trabajar por la noche, su NSQ indicará al resto del cerebro durante la noche que es hora de dormir. Esta discrepancia entre los ritmos internos y las señales ambientales provocan alteraciones del sueño y cambios en el estado de ánimo y perjudica la capacidad de actuar adecuadamente durante las horas de vigilia. Problemas como las úlceras, depresión y accidentes relacionados con la somnolencia son más frecuentes en quienes tienen horarios laborales que cambian con frecuencia.

El “jet-lag” (desfase horario), es un fenómeno transitorio: al cabo de varios días, a las personas que han cruzado varios cursos horarios les resulta más fácil dormirse en el momento adecuado y su nivel de alerta y su nivel de alerta durante el día mejora. Por el contario, el cambio de turno de trabajo puede ser un problema persistente cuando la persona tiene que hacerlo con frecuencia. Obviamente, la solución al desfase horario y a los problemas que origina el trabajo a turnos rotatorios es conseguir que el reloj interno se sincronice con las señales ambientales lo más pronto posible, proporcionando fuertes sincronizadores en el momento adecuado. Un ejemplo, es exponer a una persona a una luz intensa antes de que el ritmo circadiano de temperatura corporal esté en su punto más bajo, su ritmo circadiano se retrasa; y si la exposición a la luz intensa tiene lugar después del punto más bajo, el ritmo circadiano se adelanta (Dijk y cols., 1995). De hecho, varios estudios han demostrado que la exposición a una luz intensa en el momento apropiado hace más fácil la transición (Boulos y cols., 1995). Asimismo, la gente se adapta más rápidamente a los cambios de turno si en el lugar de trabajo se mantiene la luz artificial en un nivel intenso y el dormitorio se mantiene lo más oscuro posible (Horowitz y cols., 1995)